ฮุมเมิลส์เป็นผลผลิตที่ได้มาจากศูนย์ฝึกเยาวชนของไบเอิร์นมิวนิก โดยเขาเข้าศูนย์เยาวชนตั้งแต่ 6 ขวบ เขาได้ลงเล่นครั้งแรกในฐานะนักฟุตบอลอาชีพในนัดสุดท้ายของฤดูกาล 2006–07 ผลในนัดนั้น ไบเอิร์นมิวนิกเปิดบ้านชนะไมนทซ์ 05 ด้วยคะแนน 5–2

ในเดือนมกราคม ค.ศ. 2008 สโมสรโบรุสซีอาดอร์ทมุนท์ได้ยืมตัวฮุมเมลส์จากไบเอิร์นมิวนิก และเขากลายเป็นกองหลังตัวเลือกแรกอย่างรวดเร็ว เขามักจะจับคู่กับเนเวน ซูบอติช ที่พึ่งเซ็นมาด้วยกันในการเป็นเซ็นเตอร์แบ็กคู่ แต่น่าเสียดายที่ว่าในเดือนสุดท้ายเขาได้รับบาดเจ็บ ต่อมาในเดือนกุมภาพันธ์ ค.ศ. 2009 เขาก็ได้บรรลุสัญญากับสโมสรดอร์ทมุนท์ โดยซื้อตัวมาในราคา 4.2 ล้านยูโร[3]

ในฤดูกาล 2010–11 เป็นปีที่ประสบความสำเร็จที่สุด ด้วยเขาเป็นตัวเลือกแรกในตำแหน่งเซ็นเตอร์แบ็กและได้จับคู่กับซูบอติช ทั้งคู่ช่วยดอร์ทมุนท์มีแนวรับชั้นยอดและได้แชมป์ลีกในปีนั้นด้วย การเล่นในปีนั้นยอดเยี่ยมถึงขนาดเกจิและผู้ฝึกสอนต่าง ๆ ยอมรับว่าเขาเป็นหนึ่งในกองหลังที่ดีที่สุดในบุนเดิสลีกาและในยุโรป

ในฤดูกาล 2011–12 ฮุมเมิลส์และดอร์ทมุนส์ได้แชมป์บุนเดิสลีกาอีกครั้ง และได้ทำประตูในนัดที่พบกับไบเอิร์นมิวนิกในรายการเดเอ็ฟเบ-โพคาล 2012 โดยผลคือดอร์ทมุนท์ชนะไปด้วยคะแนน 5–2 ทำให้ปีนั้นได้ดับเบิลแชมป์ และในวันที่ 3 มิถุนายน ค.ศ. 2012 เขาได้ต่อสัญญาฉบับใหม่กับสโมสรจนถึงฤดูร้อน ค.ศ. 2017 ด้วย[4]

เมื่อวันที่ 25 พฤษภาคม ค.ศ. 2013 ฮุมเมิลส์และดอร์ทมุนท์ได้แพ้ไบเอิร์นมิวนิกในรายการยูฟ่าแชมเปียนส์ลีก 2013 ที่สนามเวมบลีย์ในกรุงลอนดอน[5] ต่อมาวันที่ 27 มิถุนายน ปีเดียวกัน ดอร์ทมุนท์ได้ชนะไบเอิร์นมิวนิกไป 4–2 ในรายการเดเอ็ฟเอ็ล-ซูเพอร์คัพ[6]